故事背景發生在《暗黑破壞神 III》的種種事件、在至高天和烈焰地獄的所作所為造成數百萬人慘遭屠殺之後時隔數年的未來。在無人掌權的這個時刻，某個傳奇性人物的名字再次浮現。『墨菲斯托之女』莉莉絲是人類代代相傳的創世者。她將魔爪伸向聖休亞瑞的子民，讓所有居民內心深處最壞的那一面日益茁壯，使得這個世界變得黑暗且絕望。

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