Molti anni dopo gli eventi di Diablo III, milioni di persone sono state massacrate a causa delle azioni dei demoni degli Inferi Fiammeggianti, ma anche degli angeli del Paradiso Celeste. Durante questo vuoto di potere, un nome leggendario riaffiora dal passato: Lilith, figlia di Mefisto, la progenitrice dell'umanità. La sua stretta su Sanctuarium colpisce al cuore ogni uomo e donna, coltivando la loro parte peggiore e rendendo il mondo un luogo oscuro e disperato.

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