Años después de los sucesos de Diablo III, se han perdido millones de vidas por culpa de las acciones de los Altos Cielos y los Infiernos Abrasadores. En ese vacío de poder reaparece un nombre legendario: Lilith, hija de Mefisto, la supuesta progenitora de la humanidad. Su yugo sobre Santuario se proyecta sobre los corazones de hombres y mujeres, saca lo peor de sus habitantes y transforma el mundo en un lugar sombrío y desprovisto de toda esperanza.

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